segnalato da carlotta625
La stimolazione con gonadotropine esogene, riveste un ruolo fondamentale nella buona riuscita di un ciclo di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA).La scarsa risposta alla terapia rimane oggi uno dei problemi di più difficile soluzione nel campo della PMA ed inoltre sembra rappresentare un fattore prognostico sfavorevole per cicli successivi, riducendo in maniera significativa la probabilità di concepimento.
Descritta per la prima volta da Garcia et al. nel 1981, la poor response è stata studiata da diversi autori, ma molti aspetti rimangono ancora controversi.
La definizione di scarsa risposta ovarica è usualmente retrospettiva, sulla base dell'esito del ciclo precedente di PMA, anche se i criteri d'identificazione non sono uniformi.
La maggior parte degli Autori identifica le poor responders sulla base del numero dei follicoli preovulatori reclutati o sulla base del numero di ovociti prelevati.
Non esiste però un consenso sul numero soglia e la scelta è spesso arbitraria: per i follicoli la letteratura riporta valori da 2 a 5, per gli ovociti da 3 a 5. In alcuni casi il numero di ovociti prelevati è correlato all'età.
Alcuni Autori utilizzano invece altri criteri: i valori basali sierici di FSH, di Inibina B e AMH, il dosaggio totale di gonadotropine utilizzate, i livelli massimi di estradiolo.Altri Autori, infine, utilizzano criteri di inclusione più complessi, combinando tra loro più fattori.
Questa disomogeneità rende molto difficile comparare gli innumerevoli lavori pubblicati sull'argomento, soprattutto per quanto riguarda le strategie di stimolazione ovarica.
Esiste poi un gruppo diverso di pazienti che, sotto stimolazione convenzionale con analoghi del GnRH mostra risposte caratterizzate da una ridotta sensibilità all'FSH esogeno e necessita di elevati dosaggi di gonadotropine per portare a maturazione i follicoli reclutati.
Queste pazienti sono classificate come hyporesponders. In questi casi il tipo di risposta è più legato alluso dell'analogo (eccessiva soppressione) che non a problemi di reclutamento follicolare.
In una donna di età inferiore ai 35 anni, una scarsa risposta ovarica alla stimolazione con gonadotropine può rappresentare il primo segno clinico di un esaurimento follicolare, pur in presenza di cicli ovulatori (che possono rimanere tali per lungo tempo) e di un FSH normale. L'ovaio ha la capacità di mantenere una frequenza costante e regolare di ovulazioni spontanee anche quando la riserva follicolare è drasticamente ridotta, ma la stimolazione può evidenziare la reale età biologica dell'ovaio attraverso una scarsa risposta.
In questi casi vi può essere un alterazione dell'asse gonadotropo o di fattori intraovarici, quali dei recettori delle gonadotropine e/o una alterata espressione genica di fattori che controllano la maturazione dei follicoli.
Altre cause possono essere responsabili di una scarsa risposta ovarica: una precedente esposizione a stress chirurgico o infettivo così come alterazioni del flusso vascolare possono interferire con lo sviluppo dei follicoli preovulatori.
In letteratura non esista un approccio ideale al trattamento in queste pazienti.
Nelle poor-responders, il trend generale è di evitare di utilizzare protocolli di down-regulation (protocolli lunghi) data l oversuppression ovarica causata dai GnRH agonisti che si traduce in un prolungamento dei cicli, maggiori costi di trattamento senza miglioramento dei risultati.
I GnRH antagonisti, introdotti di recente nei trattamenti di PMA, sembrano superare questi svantaggi, evitando la soppressione ovarica nella fase follicolare precoce, che è il periodo critico per quelle pazienti con una ridotta riserva ovarica.
I GnRH analoghi (agonisti e antagonisti) sono usati rutinariamente per inibire il picco di LH nei cicli di stimolazione ovarica controllata (COS), riducendo il numero dei cicli cancellati ed aumentando la percentuale di gravidanza.
L'azione dei GnRH agonisti è caratterizzata da una serie di eventi farmacologici:
1) Iniziale fase di stimolazione (effetto flare-up) con rilascio ipofisario di FSH ed LH,
2) Successiva fase di desensibilizzazione, con una riduzione del numero dei recettori del GnRH sulla membrana cellulare (down-regolation),
3) blocco ipofisario reversibile.
Al contrario gli antagonisti del GnRH sono in grado di legarsi al recettore ma non di indurre la sua dimerizzazione; essi quindi riducono la secrezione di gonadotropine, occupando il recettore senza scatenare l'azione ormonale.
CONCLUSIONI
A tutt'oggi, il trattamento delle poor responders, continua ad essere frustrante ed una stimolazione ottimale, se esiste, rimane ancora sconosciuta forse anche perché poco si sa sui meccanismi che stanno alla base di questo fenomeno.
Le poor responders non solo presentano una ridotta percentuale di gravidanza, ma anche un ridotto indice di impianto rispetto alle normal responders (8% vs 24%) in quanto la scarsa risposta ovarica, influisce negativamente sulla qualità ovocitaria. Il risultato è una aumentata incidenza di embrioni monosomici e trisomici (4).
Da ciò si deduce che nelle pazienti poor-responders è importante ottimizzare la risposta ovarica con nuovi protocolli terapeutici.
Sono stati utilizzati trattamenti con gonadotropine esogene da sole e/o associate a clomifene citrato, protocolli di flare-up o cicli naturali, ma non è stato mai possibile stabilire se un trattamento dia migliori risultati rispetto agli altri.
Tutti i protocolli hanno presentato un alto indice di annullamento.
Con la commercializzazione degli antagonisti del GnRH numerosi sono stati gli studi dove è stata testata l'efficacia di questa classe di farmaci nei cicli di COS.
I principali vantaggi degli antagonisti del GnRH sono dovuti al blocco competitivo dei recettori pituitari del GnRH. Questo si traduce in una immediata soppressione dei livelli sierici dell LH e nell'assenza di effetto flare-up. Dal punto di vista clinico, nelle pazienti con scarsa risposta ovarica, abbiamo una riduzione dei giorni di stimolazione ovarica e del quantitativo di farmaco utilizzato.
Controverso rimane il giorno ottimale per iniziare i GnRH antagonisti.
Iniziare troppo presto è controproducente in quanto blocca l'attività dell'FSH endogeno, interferendo sul reclutamento follicolare; al contrario, iniziare troppo tardi potrebbe non inibire il picco dell'LH.
Secondo la nostra esperienza, nelle pazienti poor responders, il protocollo con gli antagonisti del GnRh, ha mostrato dei risultati migliori rispetto al classico protocollo lungo, riuscendo ad avere un maggiore numero di ovociti di buona qualità, una più alta percentuale di gravidanza e di indice di impianto.
Inoltre, vi è stata una riduzione sia della durata del trattamento che del consumo di FSH-r.
Rimane comunque ancora da valutare l'eventuale effetto dell'antagonista a livello endometriale, data l'alta incidenza di aborti precoci e di gravidanze tubariche; in uno studio multicentrico si è ottenuta una percentuale di gravidanza del 25%, di contro una percentuale di aborto del 14%.
Kolibianakis in una recente pubblicazione ha dimostrato che in tutti i cicli di COS con GnRH antagonisti vi era un avanzamento nella maturazione endometriale il giorno del pick up ovocitario. Condizione che era maggiormente influenzata in presenza di alti livelli di LH prima della stimolazione e dalla durata dei giorni di terapia con le gonadotropine prima della somministrazione dell'antagonista.
In conclusione, 26 anni dopo l'introduzione delle tecniche di procreazione medicalmente assistita, la valutazione e il trattamento delle pazienti poor-responders, rimane una sfida, con diverse scelte e modificazioni dei protocolli usati correntemente.
Visti i risultati ottenuti, ed in accordo con numerosi Autori, il protocollo a dosi multiple con gli antagonisti del GnRH, diventa un trattamento di scelta nelle pazienti con una scarsa risposta all'iperstimolazione ovarica controllata in corso di tecniche di fecondazione assistita.
A. Stanziano
Troverete la discussione originale qui:
http://forum.alfemminile.com/forum/f110/__f110724_f110-Gruppo-di-studio-poor-responders-x-chi-risponde-poco-male-alle-stimolazioni-arrow.html#8rù
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